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安渡视点 | 免疫原性综合摘要（ISI）及其对生物药研发的重要性解读

深入研究免疫原性对于提高治疗的安全性和有效性至关重要，并且应对免疫原性的挑战也有助于改善患者预后。这些知识最终将成为生物制剂未来成功的关键。

安渡视点 | 免疫原性综合摘要（ISI）及其对生物药研发的重要性解读\
生物制剂的监管要求
 
生物制剂的复杂性和它们对不良免疫反应的诱发能力对现代药物开发至关重要。科学家从天然来源中提取生物制剂，以研发包括病毒类、疫苗、单克隆抗体、毒素类、抗菌剂等产品。
 
生物制剂是制药业的主流产品之一，但监管机构对生物制剂的要求却越来越高。
 
美国食品和药物管理局（FDA）及其他世界卫生部门希望制药公司检测生物制剂的免疫反应。免疫反应会对药物的安全性和有效性产生负面影响，因此，免疫原性的非临床和临床评估对药物开发的重要性与日俱增。
 
深入研究免疫原性对于提高治疗的安全性和有效性至关重要，并且应对免疫原性的挑战也有助于改善患者预后。这些知识最终将成为生物制剂未来成功的关键。

 

 

 

免疫原性概述
 

 

在制药行业中，免疫原性是指药物产品在人体或动物体内引发适应性免疫应答的能力。
 
免疫细胞（白细胞的一种）有时会将药物产品视为“非己”物质。这种情况下，细胞会将药物视为需要清除的威胁。在生物制剂进入人体后，抗原呈递细胞（APC）摄取生物制剂，从而引发免疫原性的产生。
 
APC处理抗原后将其呈递给 CD4+ T 细胞，表达正确受体的 T 细胞可以识别特异性抗原，进一步诱导 T 细胞活化增殖。
 
T 细胞和 B 细胞相互协同作用，产生抗体从而中和并清除生物制剂。免疫原性过程受该相互作用的影响。
 
患者的生物构成、状态、用药史和免疫系统相互作用以及生物制品的特性都会影响免疫原性。每位患者的免疫系统各不相同，因此在生物制剂上市前进行免疫原性检测非常重要。

 

 

免疫原性评估的必要性

 

免疫应答会对药物产品的疗效和安全性产生不利影响，因此，免疫原性评估至关重要，需要在药物开发的早期启动免疫原性研究，并在整个开发过程中持续对其进行评估。
 
免疫原性包括抗药抗体（ADA）的产生。ADA 是机体为对抗生物制剂而产生的不需要的抗体。其他免疫反应包括细胞免疫应答，但制药业主要关注的是 ADA。
 
一种 常见的ADA 反应称为中和反应。这种情况下的ADA 属于中和抗体（NAbs）。中和作用涉及 ADA 阻断生物制剂在体内的功能活动，从而降低生物制剂的疗效。如果该生物制剂在机体内有重要的生理对应物，ADA 应答就有可能中和内源性分子，造成长期的不良反应。
 
由生物制剂诱导的 ADA 应答可能导致速发型的和长期的不良反应（过敏性休克等速发型不良反应可能会危及生命）。有些不良反应尽管症状轻微（如注射部位的不良反应和皮炎），但会影响受试者的生活质量。
 
由于 ADA 在药物的药代动力学 （PK）、药效学 （PD）、安全性和疗效方面存在潜在风险，因此上市申请应包括对 ADA 的全面评估，即免疫原性综合摘要 （ISI）。ISI 将向监管审评人员概述 ADA 对药物产品和受试者的影响。
 
出于对安全性和有效性的考虑，药物的免疫原性评估必须贯穿其整个开发流程。

 

免疫原性综合摘要的组成
 

 

究竟什么是免疫原性综合摘要（ISI）？

 

ISI 提供了生物制剂的免疫原性概述。了解生物制剂的免疫原性概况对于确定药物风险至关重要。全面的了解有助于在药物开发早期就满足监管部门的要求。

 

ISI 包含四个部分：

  • 风险因素分析：该部分探讨产品/产品类别、物理和化学构成、给药方案、疾病特征和患者特点对免疫原性的影响。

  • 基于风险的免疫原性计划：该部分详细介绍生物分析策略和其他实验方法，并对临床研究设计进行总结。

  • 免疫原性结果：该部分主要探讨 ADA、PK、PD、安全性和疗效之间的关系。并对ADA进行表征，包括其发生率、流行率、滴度、中和抗体流行率，有时还包括结构域特异性（诱发 ADA 应答的结构区域）。

  • 免疫原性风险结论：该部分从临床获益和风险的角度探讨了免疫原性。风险缓解计划也是这一部分的关键内容。

 

生物制剂免疫原性综合摘要的作用
 

 

FDA指南建议在药物开发的I期临床至BLA以及获批各阶段使用ISI。然而，许多制药公司在免疫原性评估以及监管机构对免疫原性表征和报告的要求方面的专业知识有限。
 
安渡生物具备生物分析与生物标记物和定量临床药理的服务和经验，可以提供免疫原性综合摘要和相关项目的服务。安渡关于ISI的专业知识可帮助医药企业在药物开发早期确定风险，并提出风险缓解策略，从而帮助药物的注册申报，并制定监测和控制措施。
 
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ISI 主要详述于 CTD 中的 模块5.3.5.3 “多项研究数据分析报告”和模块 2.7.2.4 “特殊研究”，并且模块 2.5.3 “临床药理概述”也可能包括 ISI 的信息。
 
监管机构对 ISI 的标准格式未作要求。但是希望药企能够就 ADA 数据如何影响 PK、PD、安全性和疗效进行完整而充分的评估。评估应探讨 ADA 对人群、亚人群和个体的影响。
 
在临床药物开发的早期阶段启动 ISI，可以在药物开发到上市后的整个过程不断更新申报文件。

 

免疫原性在未来的应用和重要性

 

免疫原性会影响生物制剂的安全性和有效性，因此监管机构希望 将ISI 作为申报材料的重要组成部分进行监管。
 
ISI 专业知识的具备对生物制剂的开发举足轻重。安渡在 ISI 方面的经验可确保风险评估的质量，并帮助降低风险。
 
随着新型和改良生物制剂的不断涌现，免疫原性评估在药物开发的早期阶段已是必选项。通过评估可以及早了解新型生物制品的免疫原性风险，并采取合适的风险缓解策略，提高产品在技术和监管方面的申报成功率。
 
参考文献链接：

  1. https://www.fda.gov/about-fda/center-biologics-evaluation-and-research-cber/what-are-biologics-questions-and-answers

  2. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-F/part-600

  3. https://www.sciencedirect.com/topics/biochemistry-genetics-and-molecular-biology/arsphenamine

  4. https://academic.oup.com/jpp/article/70/5/584/6121755

  5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf

  6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29131036/#:~:text=Virtually%20all%20therapeutic%20proteins%20(biologics,%2Ddrug%20antibodies%20(ADA).

  7. https://www.cambridge.org/core/journals/journal-of-clinical-and-translational-science/article/regulatory-and-strategic-considerations-for-addressing-immunogenicity-and-related-responses-in-biopharmaceutical-development-programs/29283919388249EDB3605E49A7121E35

  8. https://www.amadorbioscience.com/bioanalysis-services

  9. https://www.medpace.com/wp-content/uploads/2023/03/At-A-Glance-Integrated-Summary-of-Immunogenicity.pdf

  10. https://www.biopharma-excellence.com/2016-12-1-integrated-summary-of-immunogenicity-isi-an-effective-approach-for-reducing-regulatory-risk/

  11. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-m4er2-common-technical-document-registration-pharmaceuticals-human-use-efficacy-step-3_en.pdf

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