安渡视点 | FDA行业指南摘要：抗体偶联药物（ADC）临床药理学考量指南

介绍

 

该指南于2024年3月正式发布，旨在为投身抗体偶联药物（ADC）开发行业的各方提供宝贵的建议与指导。具体而言，本指南阐述了FDA在临床药理学领域的最新理念，并针对生物分析方法、剂量策略规划、剂量与暴露反应分析、内在因素考量、QTc评估、免疫原性探究以及药物与药物的相互作用分析等方面，提出了具体而专业的建议。

 

 

背景

 

 

• 临床开发期间的剂量选择

美国食品药品监督管理局（FDA）强烈推荐对广泛的剂量范围进行评估。在适当的情况下，还应考虑对固定剂量和基于体重的剂量开展评估。通过利用早期临床研究的数据进行暴露-效应分析，可为给药策略的选择或关键研究中特定亚组患者的给药策略选择提供有力参考。

• 给药策略的内外在因素考量

在ADC开发项目中，应全面评估内在和外在因素对药物PK、安全性及疗效的影响，以确保为制剂标签提供准确信息，也应关注针对特定患者亚群的风险缓解策略，并酌情纳入。

临床药理考量

 

 

在研发ADC药物时，除了评估剂量-效应关系，还需对 ADC及其组成部分的安全性与有效性进行暴露-效应分析。在后续的药物开发过程中，如果选择不再对ADC的成分进行暴露-效应分析，需要提出充分的理由。此外，如果ADC药物中的抗体靶点会脱落并进入全身血液循环，且这种脱落达到了具有临床意义的程度，则应使用与循环中脱落靶标未结合的ADC和/或总抗体进行暴露-效应分析。

• 器官损伤

• 药物基因组学

可以建议参照FDA指南中的建议，对ADC药物的暴露或效应的基因型信息进行深入分析。针对ADC的药物遗传学评估，其建议主要依赖于药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）信息，以及未偶联小分子药物在体内的全身暴露情况。同时，还需要充分考虑抗体在ADC作用机制中所扮演的角色。

应遵循FDA指南的规定，为所有ADC开发项目提交QT延长风险评估报告以及相应的QT评估计划。在QTc评估过程中，应重点关注未偶联的小分子药物、连接子，以及任何与药理作用相关的代谢物。对于QT延长风险的表征，应参考小分子药物的表征方法。

由于ADC药物的治疗窗口通常较为狭窄，因此必须评估ADC的免疫原性，及其对PK、安全性和疗效的潜在影响。应按照FDA指南的要求，进行多层次的免疫原性评估。这包括对ADC开展检测抗药抗体（ADA）的确证评估。

在ADC开发计划中，应包含体外DDI风险评估环节。应依据FDA指南中列出的与CYP酶和转运体相关的检测方法，将未偶联的小分子药物和ADC的相关组成成分作为抑制剂、诱导剂和底物进行全面评估。同时，还应按照FDA指南的要求进行体内DDI表征。此外，在进行前瞻性设计时，可考虑通过大型临床研究对体内DDI进行充分表征。在某些特定情况下，FDA可能建议对抗体成分的DDI潜力进行评估。

以上摘要由安渡生物定量临床药理团队研究整理。如希望有更多交流，欢迎联系安渡生物团队。