安渡云课堂 | ADC药物PK分析方法开发所面临的挑战和综合考量

本期蒋博将针对在建立ADC各个成分的体内PK分析方法时，所面临的挑战及综合考量展开讲解。

ADC药物的PK分析通常需要检测total antibody, conjugated antibody or conjugated payload, free payload的体内药物浓度。在进行ADC上述不同成分的生物分析方法开发时，会面临众多挑战：

首先是ADC的异质性: 不同连接方式和DAR（药物抗体比）值会导致ADC标准品的异质性；同时ADC药物在体内会发生毒素脱落、加和、代谢等反应，导致其在体内的动态变化，因此ADC标准品并不能真正代表体内动态变化的ADC药物。因此需要确保体内各DAR值的ADC药物均能被准确检测。通常在方法开发时需要考虑多种影响因素：比如不同的DAR值在试剂亲和力上的不同、小分子药物的立体位阻效应等。

其次是由于潜在的靶点干扰、ADC体内代谢产物对于试剂不同的亲和力、 ADC片段和药物结合等，都有可能造成用LBA方法测定Total antibody和conjugated antibody结果的不可比性。因此需要注意选择合适的分析模式、试剂和MRD等条件，来确保结果的可靠性和准确性。

同时用LC-MS/MS测定ADC各个成分同样也会遇到各种挑战：用hybrid 亲和捕获-LC-MS/MS测定total antibody, conjugated antibody or conjugated payload，涉及的工作流程复杂：合适的肽段找寻、磁珠免疫捕获、蛋白变性、还原、烷基化和酶解等，每一个步骤都必须要非常注意，才能保证高回收率和重现性。对于free payload 的测定，灵敏度要求高，通常要到pg级；对于可裂解的linker，需要关注ADC药物在前处理过程中的稳定性；对于不可裂解的ADC，可能会产生更加复杂的产物等。这些都需要我们在方法开发的过程中进行综合的考量。

安渡生物生物分析高级总监蒋华芳博士就《ADC药物研发生物分析策略和挑战》这一话题展开详细讲解。本期蒋博将针对在建立ADC各个成分的体内PK分析方法时，所面临的挑战及综合考量展开讲解。

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