安渡分享 | 系统综述抗体偶联药物 (ADC) 在实体瘤中日益广泛的应用与前景展望

▎本期分享的文章来自Science Direct，由安渡生物医学撰写团队整理和翻译。

    

    

关注点

    

• 新引进并不断完善的ADC药物正在重塑肿瘤学的临床实践；

• 目前已有8种ADC药物获得针对实体瘤治疗的监管批准；

• 92项 II 期和 III期试验对多种ADC在实体瘤中的应用进行了广泛评估；

• 50多项正在进行的III期临床试验结果备受期待。

 

    

介绍

    

癌症已成为全球第二大最常见的发病和死亡原因。仅2020年，全球新增癌症病例约1930万例，并有约1000万人死于癌症。长期以来，化疗作为最成熟、最广泛使用的抗癌治疗方法，一直在抗击癌症的战役中发挥着重要作用。然而，其带来的副作用和长期后遗症，特别是细胞毒性制剂引发的细胞无差别死亡，已成为限制化疗应用的主要障碍。随着对致癌机制的深入研究，酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体（mAb）等靶向药物引入临床实践，为癌症治疗开辟了新的途径。

德国诺贝尔奖得主保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）首先提出“魔术子弹”的概念，这是一种能将药物精准输送到预定靶点的治疗方法，同时避免对健康组织造成损害。在此基础上，抗体偶联药物（ADC）作为一种革命性的新型疗法应运而生。ADC巧妙结合了单克隆抗体的靶向特异性和化疗药物的细胞毒性，概念上提升了治疗指数，并最大限度地降低了全身毒性。ADC的构造包括抗体、细胞毒性有效载荷和连接子，三者通过生物偶联作用紧密结合。ADC在体内发挥作用的核心步骤包括单克隆抗体（mAb）与靶抗原的结合、随后的内化、连接子的裂解以及细胞内有效载荷的释放。值得注意的是，即使在有效载荷释放之前，抗体成分也可能通过与其Fc受体的相互作用保持活性，干扰靶点功能、破坏信号转导，并刺激抗肿瘤免疫效应细胞的动员。此外，具有可裂解连接子的ADC具有一种独特的“旁观者效应”，即细胞渗透性有效载荷能扩散到邻近细胞，无论这些细胞是否表达靶抗原。ADC各成分之间的差异性可能显著改变其药理和临床特性，进而影响其与肿瘤及其微环境的相互作用。

自1983年首次进行ADC疗法的人体试验，到 2000年美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准ADC药物用于临床治疗，为ADC疗法在现代癌症靶向治疗时代的发展铺平道路，ADC研究取得了显著的进步。截至目前，全球已有8种ADC药物获得监管机构的批准，并广泛应用于多种实体瘤的治疗。同时，超过100种ADC药物正在进行临床开发，随着研究的深入和技术的进步，未来必将有更多ADC药物获得批准，从而不断扩大适应症的范围，为患者提供更多的治疗选择。本系统性综述致力于全面描绘实体瘤治疗的ADC药物全景，详细介绍按癌症类型划分的 II 期和 III 期临床试验数据。数据将重点关注ADC药物的疗效和安全性。此外，该文章列出了正在进行的ADC临床试验，以期为广大肿瘤内科医生提供一份实用的指南，并为ADC时代的肿瘤治疗提供深入的见解和前瞻性的展望。

关于详细数据，请参见在线信息。

方法

    

本文在Medline、Embase、Cochrane、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的数据库中专门对 II 期和 III 期临床试验进行了文献检索。相关的结果数据包括客观缓解率、总生存期、无进展生存期和不良事件等。

结果

    

本文对92项临床试验（包括76项 II 期和16项 III 期）进行了综合评估，旨在探究 ADC在治疗多种实体瘤上的疗效和安全性。在被研究的30种ADC药物中，已有8种获得监管机构批准用于实体瘤治疗。此外，目前还有52项ADC的 III 期临床试验正在进行中。

结论

    

ADC凭借单克隆抗体的特异性以及复杂的连接子-药物组合所形成的稳定性和高效力，正深刻改变着靶向治疗领域的发展格局。随着我们逐步迈向精准肿瘤学的全新时代，对这一框架的深入剖析、持续优化以及新元素的不断补充，将显得尤为关键和重要。