在近几年的抗体药研发中，双特异性抗体（双抗Bispecific Antibodies, BsAb）一直备受关注。双抗是指可以同时特异性结合两个不同抗原或一个抗原不同表位的抗体, 可通过其特有的作用方式，如衔接T细胞和肿瘤细胞、协同抑制信号通路、形成蛋白复合物等，发挥单抗无法实现的生物学功能。简单来讲，双抗药物是两个不同的单抗结构融合而形成，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景，有望成为未来临床的重要选择。
CD3被誉为双抗领域的黄金靶点。在2024 ASCO年会上，CD3位居双特异靶点热度榜首。CD3双特异抗体是一种创新的免疫治疗药物，能够使CD3+T细胞重定向靶向杀伤癌细胞。CD3双抗或抗原结合片段（Fragment antigen-binding, Fab），通过同时结合CD3分子和肿瘤相关抗原，形成一个桥梁，将T细胞直接带到肿瘤细胞附近，从而激活T细胞并引发肿瘤细胞的杀伤作用。这种机制使得CD3双抗在癌症治疗中显示出巨大的潜力。
1. 双重靶向：能够同时结合肿瘤细胞和T细胞，形成一个桥梁，将T细胞直接带到肿瘤细胞附近，提高了免疫系统对肿瘤的识别和攻击能力。
2. 激活T细胞：通过结合CD3分子，双抗可以激活T细胞，增强其杀伤活性，从而有效地攻击肿瘤细胞。
3. 减少副作用：相比传统的单抗疗法，CD3双抗能够更精准地靶向肿瘤细胞，减少对正常细胞的影响，从而降低副作用。
T细胞的激活是通过药物、T细胞和肿瘤细胞之间形成的三分子复合物（即三聚体）驱动的，模拟了免疫突触。基于文献，安渡生物复现并升级了一种用于CD3双特异性分子的定量系统药理（QSP）模型，该模型能够预测三聚体浓度并将其与肿瘤细胞杀伤联系起来。
QSP模型示意图
QSP模型预测的不同效应细胞-肿瘤细胞比例（E:T ratio）下，以0.1 μg/kg QW静脉输注药物后癌症患者肿瘤内三聚体浓度-时间曲线与肿瘤体积-时间变化曲线：
CD3双抗浓度与三聚体浓度之间存在着一个钟形曲线的关系(Prozone Effect) ——这意味着并非药物浓度越高，疗效越好。下图是QSP模型预测的不同剂量下癌症患者肿瘤内三聚体浓度-时间曲线：
从上图中可以看到，在大于1.8 mg/kg的剂量下，随着剂量水平的增加，预测的肿瘤内三聚体浓度反而会降低。通过QSP模型，可以推测更为合理的剂量，以产生更好的肿瘤杀伤作用。
双抗分子的QSP模型在双抗药物发现和开发过程中的定量决策提供了整体解决方案。在早期阶段，应用QSP模型可以帮助设计双抗，选择具有最佳特性的分子。在临床前阶段，模型可以表征CD3双抗在小鼠体内的PK/PD关系。进一步地，QSP模型可以转化到临床，用于不同患者的PK/PD预测和敏感性分析，以确定驱动疗效的重要因素，可进一步提升治疗效果，为癌症患者带来新的希望。
参考文献: A Translational Quantitative Systems Pharmacology Model for CD3 Bispecific Molecules, AAPS 2019, Betts, etc.
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