在过去的十多年里，抗体偶联药物（ADC）在治疗血液肿瘤和实体瘤方面逐渐成熟，并在临床上快速推进，获得了令人瞩目的成功。然而，在经历了多次换代革新后，在广泛使用的过程中仍面临着多种亟待解决的困难，特别是毒性以及耐药性的问题。这些问题包括：由于肿瘤异质性导致的靶向单一靶点的疗效不足；靶点相关，如下调、突变、旁路激活等，所导致的耐药；靶点的特异性不足所导致的相关毒性等等。
双特异性ADC作为一种逐渐兴起的新技术，利用双特异性抗体的高特异性，更精确靶向肿瘤细胞，另一方面通过交联作用促进两个靶点的协同内吞，可以提高毒素进入肿瘤细胞效率。根据作用机制不同，双特异性抗体通常被分类为细胞桥接和非细胞桥接（抗原交联）两种类型，同时也可分为有Fc区的IgG样双抗和无Fc区的非IgG样双抗。然而，并非所有类型的双抗都适合ADC开发，从而改善ADC的选择性、内吞化、有效载荷的递送以及耐药性等问题。
选择性
ADC的理想靶抗原是仅在病变组织上高度表达，然而不幸的是，这种靶抗原数量极少。通常情况下，正常组织也会表达靶抗原，导致非靶毒性。双特异性ADC的方法可使ADC更有效地区分正常组织与病变组织，降低其毒性。如何选择双抗的靶点成为该目的成功与否的先决条件。由于双特异性ADC独特的双重靶向特性，全面考虑抗原组合的深层效应至关重要，包括内化、再循环、周转率、溶酶体降解和固有机制等因素。
内吞作用和溶酶体运输
除了对肿瘤有高度的选择性外，ADC还需要有效的内化和转运到溶酶体才能产生理想的疗效，这一点在应用不可裂解的连接子的ADC上尤为显著。HER2作为一种可内化并在多种肿瘤高度表达的抗原，是ADC的理想靶点。然而，HER2存在快速的内吞循环和有限的溶酶体运输的问题，这也是抗HER2 ADC ado-trastuzumab emtansine （T-DM1） 在几项临床试验中结果令人失望的可能原因。基于双特异性的策略，包括同靶向快速内吞化的靶点以及有可能改善这个缺陷。
第一种方法包括利用双特异性的一个臂来靶向现有的快速内化受体促进溶酶体的转运和ADC的降解，而第二臂用于特定的与靶肿瘤细胞表面结合。这种方法将拓宽的对靶抗原的选择范围，不仅仅聚焦于可内吞化并不存在快速的内吞循环机制的靶点上面（图1）。
图1
第二种提高内吞化和溶酶体转运的方法是利用双抗（例如biparatopic抗体）同时靶向同一抗原上的两个不同表位。这不仅可以增加对肿瘤细胞的选择性，同时也通过诱导受体的聚集和交联来增强内吞化和溶酶体的转运（图2）。
图2
目前，有10款双特异性ADC产品已进入了临床试验阶段（表1），但是从一些早期的临床试验结果显示，其安全性和有效性未达到理论预期，提示双特异性ADC的设计不是简单地采用“1+1”模式，而需要从双抗、连接方式/位点以及有效载荷等各方面进行综合考虑。
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表1
1. 靶点选择仍然有些有限，主要集中在HER2、c-MET和EGFR上。然而，双特异性策略有可能扩大靶点的范围，包括那些内化不良或低表达的靶点。
2. 通过基于官能团的有效载荷的随机化学耦合来构建双特异性ADC具有异质偶联的风险。
1. Maruani A. Bispecifics and antibody-drug conjugates: A positive synergy. Drug Discov Today Technol. 2018 Dec;30:55-61. doi: 10.1016/j.ddtec.2018.09.003. Epub 2018 Oct 11. PMID: 30553521.
2. Bispecific antibody drug conjugates: Making 1+1>2. Acta Pharmaceutica Sinica B. 20 January 2024
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