▎本期分享的文章来自Nature，由安渡生物医学团队整理和翻译。
• 抗体偶联药物（ADC）是一种有效的癌症疗法，然而，其治疗效果往往受限于获得性抗药性和治疗过程中的不良反应；
• ADC 各组分（即抗体、连接子、有效载荷和共轭化学）的进展将是提升这些药物疗效和安全性的关键；
• 面对这些挑战，科研者们不断创新，推出了多种新型ADC药物 形式，包括双特异性ADC、抗体前药偶联药物、免疫刺激ADC、蛋白质降解ADC和双药ADC；
• 抗体前药偶联药物有望提高肿瘤特异性，而双特异性 ADC 和双药ADC则展现出对抗耐药性和肿瘤异质性的巨大潜力；
• 将免疫刺激ADC和蛋白降解ADC与目前的治疗方案相结合，有望通过多元化的作用机制实现多模式协同治疗；
• 患者分层和生物标志物鉴定对于最大限度地发挥这些新兴ADC药物的临床疗效至关重要。
抗体偶联药物(ADC)已成为一类前景广阔的癌症治疗药物。ADC是由单克隆抗体和强效细胞毒性有效载荷通过化学连接子（linker）连接而成。这种分子设计巧妙地将抗体的靶向特异性和较长的半衰期与抗肿瘤药物的高细胞毒性结合在一起，而如果单独使用抗肿瘤药物，则毒性过大。因此，与传统化疗相比，ADC可以增强抗肿瘤疗效，从而改善临床获益和患者生活质量。FDA 已经批准了11种ADCs，可用于至少20种特定适应症，表明这种新兴药物模式在各类癌症患者中取得了巨大成功(表1)。
近年来人们对这种疗法的兴趣急剧增加，过去三年内4种ADC获得批准，目前有100多种ADC正在临床试验阶段。一项经济分析显示，全球ADC市场规模正在快速增长：2022年将达到78.2亿美元，预计2023年至2030年年复合增长率为11.2%。
尽管ADC开发方面已经取得了显著进展，但这些药物在治疗难治性癌症患者的临床应用中往往受到各种因素限制，其中肿瘤内和肿瘤间的异质性是导致疗效不佳的主要障碍。肿瘤异质性是指肿瘤内部（瘤内异质性）或同一患者或不同患者的肿瘤之间（瘤间异质性）在遗传和表型特征上的差异，两者都会影响疗效，并导致出现ADC抵抗性细胞克隆。ADC耐药性与肿瘤异质性密切相关；ADC治疗可能产生选择性压力，从而有利于具有抵抗性细胞克隆的生存，这些克隆具有包括药物代谢变化、靶蛋白或其下游信号通路的突变、激活替代信号通路和/或癌干细胞特征等特定特性，使得它们对抗癌疗法产生抗性。除了在多个肿瘤细胞亚群中具有活性，从而最大限度地减少耐药克隆的产生之外，耐受性也是ADC成功开发的关键因素。
事实上，由于不可接受的毒性和/或治疗窗口较窄，许多ADC终止了临床研究或在首次获批后退市。例如，2010年FDA宣布从市场上撤回用于治疗CD33阳性急性髓性白血病（AML）的ADC—gemtuzumab ozogamicin，又于2017年重新批准了该药物的较低剂量。即使是已被成功证明能为大多数患者带来明显临床益处的ADC，也可能存在一定的毒性风险，例如，接受trastuzumab deruxtecan（T-DXd）治疗的患者，间质性肺病和肺炎可能会导致严重甚至致命的临床后果。优化有效载荷和连接子设计，以及识别特异性肿瘤靶抗原和有效生物标志物，克服这些临床挑战对于下一代ADC的开发至关重要。
在本综述中，作者首先简要介绍了ADC药物分子设计，以及各组分（抗体、连接子、有效载荷和化学偶联）如何影响药物的物理化学和生物物理特性，包括有效载荷在细胞内的运输和代谢、抗肿瘤活性和安全性。随后，作者重点介绍和讨论了一些目前正处于临床前和临床开发早期阶段的新型ADC设计实例，包括双特异性ADC、抗体前药偶联物(PDC)、免疫刺激抗体偶联物(ISAC)、降解抗体偶联药物(DAC)和双载荷ADC，可作为下一代癌症疗法。作者旨在向读者介绍设计安全有效ADC的关键特征，以及目前ADC的开发进展，为癌症患者提供更多更好的治疗选择。
ADC的治疗潜力巨大，但要实现这一潜力还需要克服几个关键挑战，如耐药性、肿瘤内和肿瘤间异质性和治疗相关不良事件风险。双特异性和双药物ADC等新兴ADC模式展现了解决耐药性和肿瘤异质性问题的潜力，而抗体前药偶联物(PDCs)有可能提高肿瘤特异性并降低不良反应发生率。因此将ADC平台与其他干预策略（如免疫调节和降解传统难以成药的靶点）相结合，为癌症的多模式治疗，即与化疗、放疗、免疫疗法和其他靶向疗法相结合提供了更多可能性。然而，要释放ADC的全部潜力，需要进行全面的患者分层和生物标志物识别，这在新型ADC早期开发阶段常常被忽视。生物标志物对于识别最有可能从特定ADC中获益的患者群体至关重要，有助于实现个性化医疗。鉴于许多实体瘤的异质性，可靠的生物标志物对于优化患者选择至关重要。在探索新型ADC模式时，因为生物标志物的复杂性、多模式特性和参与抗癌免疫等难以预测的效应，其作用尤为重要。ADC的发展正处于变革性增长的前沿，有望为癌症治疗领域带来大幅改变。随着对肿瘤生物学的深入了解和ADC设计的不断改进，我们正逐步接近于实现真正有效、安全和个体化的癌症治疗目标，将为患有难治性癌症的患者带来新的希望。
参考文献：
Tsuchikama K, Anami Y, Ha SYY, Yamazaki CM. Exploring the next generation of antibody-drug conjugates. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(3):203-223.